3800万HIV感染者的生机,409亿美元的金矿

根据联合国艾滋病规划署发布的数据,截至2019年,全世界范围内有约3800万HIV携带者[2]。此后,中国HIV感染者数量逐渐增多。2019年,全球有69万人死于艾滋病相关疾病。放眼全球,根据灼识咨询的统计,2020年抗HIV药物市场依然在持续增长,达到了409亿美元。讨论抗HIV新药的研发,绕不开吉利德。根据中疾控的通告,截至2019年底,全国报告存活艾滋病感染者96.3万,死亡31.6万例。

本文来自微信公众号:放大灯(ID:guokr233),作者:谭杨杰、陈颖,编辑:Almasy,题图来自:视觉中国

1981年6月5日,美国《发病率与死亡率周刊》(Morbidity and Mortality Weekly Report,MMWR)[1]正式记载了一种新型传染病:艾滋病。和人类疾病斗争史相比,艾滋病算得上“年轻”,但它给人类健康和社会文明带来的破坏却令人惊骇。

根据联合国艾滋病规划署发布的数据,截至2019年,全世界范围内有约3800万HIV携带者[2]。这个数字意味着什么?如果参与世界上200多个国家(地区)的人口排名,它能排在第38位,超过加拿大全国人口总数。

中国于1985年发现首位HIV感染者。此后,中国HIV感染者数量逐渐增多。自2008年起,艾滋病成为中国致死人数最多的乙类传染病[3]仅在2019年,中国艾滋病发病数就达7万例,并导致20999人死亡[4]

2019年,全球有69万人死于艾滋病相关疾病。新冠大流行还将导致在2020到2022年间,全球额外新增12.3万至29.3万的HIV感染病例及6.9万至14.8万例艾滋病相关死亡病例[2]新冠疫情也使得艾滋病防控工作进一步远离既定轨道,联合国艾滋病规划署宣布,2020年全球的防控目标已无法实现。

12月1日,我们迎来了第33个世界艾滋病日。

一块价值409亿美元的“蛋糕”

艾滋病由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)引起。

HIV病毒会攻击人体免疫系统的CD4+ T细胞。随着病情的发展,没有CD4+ T细胞辅助的后天免疫系统几乎失灵,难以杀灭侵入机体的病原体以及体内发生癌变的细胞,患者很快会死于感染或恶性肿瘤[5]

目前艾滋病无法被彻底治愈,但医学的发展已经能让感染者体内的HIV水平得到有效控制。控制病毒的关键就在于服用抗HIV药物,并且越早越好。

目前,国际上共有6大类30多种抗病毒药物(包括复合制剂),分别为核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、膜融合抑制剂(FIs)及CCR5抑制剂。从大类上而言,除了CCR5抑制剂之外,抗HIV药物中国均有所引进,但在具体种类上较国外少一些。

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注:( )内为该药物的有效成分

2018年版的《中国艾滋病诊疗指南》给出的成人及青少年初治患者推荐方案为2种NRTIs类骨干药物联合第三类药物治疗,第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs(含利托那韦或考比司他)或者INSTIs[6],即2NRTIs+NNRTIs/PIs/IINSTIs。

根据我国防治艾滋病的相关政策,HIV感染者可从疾控中心获取免费抗病毒药物,也就是国免药。国免药解决了一些患者的实际困难,但它却并非万能:一是由国免药由公共卫生资金负担,种类有限;二是国免药多为“老药”,副作用较多[7]

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《中国艾滋病诊疗指南》也建议,有条件的患者可以选用复方单片制剂(STR)[6]

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注:( )内为该药物的有效成分

在这种情况下,自费购买抗HIV药物就成了一些HIV感染者的必由之路。

根据国家卫健委的统计,2019年中国艾滋病患者发病数达七万余人,较2018年统计相比有所增长[8]。随着国民经济水平的不断提高,更多的HIV感染者必然会选择更加昂贵的进口药物[9]

国内抗HIV药物市场规模虽然不及欧美,但增长迅速。

2013年到2018年,国内抗HIV药物市场年复合增长率为20.7%[9]。放眼全球,根据灼识咨询的统计,2020年抗HIV药物市场依然在持续增长,达到了409亿美元。北美以及欧洲市场为主流HIV抗病毒药物市场,占比高达91.2%[9]

这就是艾滋病药物市场的现状——一方面,世俗意义上人们尚未消除对艾滋病的偏见,甚至“谈艾色变”;另一方面,庞大且增长稳定的抗HIV药物市场就像一块美味的蛋糕,吸引着大小药企的目光。

杀出重围的研发黑马吉利德

2020年,新冠疫情给全球公共卫生状况投下暗影。但400多亿美元的“金矿”摆在眼前,默沙东、葛兰素史克(GSK)和吉利德等制药巨头们对于抗HIV药物的研发投入依然持续增长。

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尽管新的艾滋病治疗思路层出不穷,但巨大的利润和较为成熟的技术让默沙东[10],GSK[11]等药企依旧把新药研究重点放在了更安全、更有效、作用时间也更长的鸡尾酒疗法上面。

鸡尾酒疗法由1995年由美籍台湾科学家何大一提出,将两大类当时已有的抗艾滋病药物(逆转录抑制剂和蛋白酶抑制剂)中的2~4种组合在一起使用,称为“高效抗逆转录病毒治疗方法”。

由于使用多种药物,避免病毒对单一药物迅速产生抗药性而影响疗效,鸡尾酒疗法能够较大限度地抑制病毒的复制,并能修复部分被破坏的人体免疫功能,进而能够减少患者的痛苦,提高其生存几率[12]

讨论抗HIV新药的研发,绕不开吉利德

很多人不知道的是,这个在新冠期间因为“神药”瑞德西韦声名鹊起的药企,其实是抗HIV新药研发领域不折不扣的霸主。

吉利德2018年研发的新药比克恩丙诺片(必妥维)是鸡尾酒疗法技术路线的佼佼者——临床试验不良反应率低至0%,且不会像其它抗HIV药物一样引发肝肾损伤[13]。 

2020年财报显示,必妥维前三季度为吉利德创造了50多亿美元的营收,远高于公司其它产品[14]

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在新药研发的其它技术路线上,吉利德的表现也堪称优异。

目前,吉利德在研新药中有三款选择了全新的技术路径。其中,Lefitomimod 以及Vesatolimod是Toll样受体激动剂,Elipovimab是中和抗体药物[15]。近年来,中和抗体疗法以及Toll样受体激动剂在治疗多种免疫相关的疾病中被寄予厚望,因此吉利德选择这两种技术路径来开发新药也在情理之中。

尽管离真正上市还有很长的路要走,但鼓舞人心的是,这些新药在初期实验中都展现出良好的效果,或许真的能够成为治愈艾滋病的特效药。

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主流抗HIV新药管线图,截至2020年11月,放大灯团队制图

此外,2020年2月初,国家药监局批准了吉利德阻断药物舒发泰的上市,这也是首次有暴露前预防药物(PrEP)在我国获批上市[16]

PrEP潜在的市场规模不容小觑。

2019年,全国新增艾滋病发病人数71204例[4]。根据中疾控的通告,截至2019年底,全国报告存活艾滋病感染者96.3万,死亡31.6万例。疫情地区分布不平衡,性传播是主要传播途径,2019年报告感染者中经异性传播占比为73.8%,经男性同性传播占比为23.3%[17]

以此粗略估算,2019年的发病群体如果进行暴露前预防,经异性传播和的经男性同性传播暴露前预防人数分别为52549人、16591人。以舒发泰1980元的单价计算,舒发泰一年的销售规模就分别有1.04亿、3285万元。

雷声大雨点小的国产药

截至2020年,我国总共批准了12种进口抗HIV复合药物[2]。在引进药物数量有限的情况下,本土企业自然也想分一杯羹。

研发周期漫长,技术壁垒过高,是抗HIV药物研发的两只拦路虎,因此大部分国内药企规避高风险和高成本,选择制造仿制药及原料药[18]

国内涉足抗HIV药物市场的制药公司主要有迪赛诺,倍特制药,齐鲁制药,贝克生物以及东北药业等。药企生产出来的仿制药会通过“四免一关怀”政策免费提供给HIV携带者。

虽然我国抗HIV药物生产研发长期依赖仿制,但也有少数医药公司开始自主研发抗HIV新药。

目前全国范围内自主研发的艾滋病新药有四个,分别是由中科院上海药研所研发和上海医药合作研发的雷腾舒片,前沿生物与美国洛克菲勒大学合作研发的艾可宁加3BNC117长效药物,艾迪药业的ACC007以及真实生物科技的阿兹夫定片[9]

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国内自研抗HIV药物管线图,截止日期2020年10月,放大灯团队制图

作为世界上首款长效艾滋病注射用药物,前沿生物与洛克菲勒大学合研的艾可宁可谓赚足了眼球,并获监管一路绿灯,于2018年5月获批上市[19]。但艾可宁的销售状况却并不乐观,海外销售堪称惨淡——目前该药物仅出口至俄罗斯和南非两个国家,而销售金额只有区区十万元[9]

这样一款拥有自主知识产权的抗HIV新药,为何遭冷遇?

问题出在价格上。

目前市售的艾可宁160mg版本约为1000元。说明书显示,该药物一次性需注射320mg,一星期注射一次。以一个月四星期计算,患者一个月就要花费8000元[20]。而目前效果最好的三合一药物必妥维的使用价格,每月在3000元左右。

在艾可宁知名度欠缺、价格高昂的情况下,患者们必然倾向于选择更为便宜的药物进行治疗。

上海医药雷腾舒片的故事看起来则更为曲折。

雷腾舒片含有中药雷公藤中的雷公藤甲素衍生物,后者是一种免疫抑制剂,因此可以对类风湿以及艾滋病等免疫相关的疾病产生疗效。这款药目前还处于II期临床实验阶段,但研究进度却成了一个谜。

上海医药在2019年年报中提到,雷舒腾片已进入类风湿和艾滋病的II期临床试验[21], 但是2020年上海医药的三季报中,雷腾舒片却变成了刚刚开始II期临床的类风湿治疗药物,而对于其治疗艾滋病的疗效却只字不提[22]

艾可宁上市后市场反应冷淡,雷腾舒片临床试验进度成谜,那另外两家药企进度如何呢?

艾迪药业的抗HIV药物ACC007已纳入了药监局的优先审批程序,离上市仅有一步之遥。艾迪药业科创板招股书显示,因为有其它上市产品,公司2018年已首次实现盈利,并且还在2019年有所增长。而近期与韩国公司康佳诺的协定,则将这款药物的销售范围推广至海外[23]

真实生物的阿兹夫定片也同样被纳入了优先审批程序,2020年11月10日,真实生物完成了A轮融资。真实生物CEO也在一次访谈中提到,阿兹夫定上市后就会进入医保,价格相对合理[24]

总体而言,国内抗HIV药物原研药企的市场表现平平。

尾声

在艾滋病刚被发现的那些岁月里,人们对它既无知又恐惧。这才有了电影《达拉斯买家俱乐部》的故事。

那时(1986年),美国药管局唯一批准面市的抗艾药物是AZT齐多夫定,但这种药物毒性极大。电工罗恩·伍德鲁夫为了活下去,开始研究抗艾处方和替代疗法。他甚至走私来自世界各地未经批准的药物,由此受到了药管局和药商的阻挠和施压。

但三十多年过去,局面已经完全不同。

虽然人类至今仍未能彻底战胜它,但新药的研发和问世,对于那些曾以为自己会陷入绝地的HIV感染者来说,无疑昭示着希望。本文或许可以用一句《达拉斯买家俱乐部》的影评作作为结束:

“在这颠簸不堪的生命中,始终会有不屈者紧紧的握住生命的缰绳。”

References:

[1] Pneumocystis Pneumonia – Los Angeles. MMWR. 1981 June 5; 30: 250-2                                      http://news.bbc.co.uk/2/shared/bsp/hi/pdfs/05_06_06_aids.pdf

[2] 联合国艾滋病规划署:2020世界艾滋病日|全球报告发布.  2020.11.30                                            https://mp.weixin.qq.com/s/J5YK4mku7VDSOx0wtK6tAQ

[3] 中国疾病预防控制中心:法定传染病报告                  http://www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/index_3.htm

[4] 疾病预防控制局:2019年全国法定传染病疫情概况. 2020.4.20    http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202004/b1519e1bc1a944fc8ec176db600f68d1.shtml

[5] 艾滋病-维基百科                                                      https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%89%BE%E6%BB%8B%E7%97%8

[6] 李太生,王福生,高福:中国艾滋病诊疗指南(2018年版).中国艾滋性病. 2018,12, VOL24(12): 1266-1282

[7] 徐园红,刘聪,彭美华,唐义红: 关于艾滋病纳入基本医疗保险门诊特定病种的思考.中国艾滋性病. 2019,12, VOL 25(12):1304-1310

[8] 2019年卫生健康统计年鉴   https://s2.51cto.com/oss/201912/05/1822362d5f7ccc8ff5d87ecdba23e64c.pdf

[9] 前沿生物药业(南京)股份有限公司首次公开发行股票科创板上市公告书                                        http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/bulletin/star/c/688221_20201027_1.pdf

[10]默沙东新药研发管线图 https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/5/2020/08/Merck-Public-Pipeline.pdf

[11] ViiV官网:抗HIV药物在研管线图 https://viivhealthcare.com/en-gb/our-medicines/medicines-in-development/

[12]鸡尾酒疗法-维基百科 https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%B8%A1%E5%B0%BE%E9%85%92%E7%96%97%E6%B3%95

[13] 必妥维已在中国获批上市 https://news.bioon.com/article/6746240.html

[14]吉利德科学2020年三季报 http://investors.gilead.com/financial-information/quarterly-earnings

[15]吉利德科学抗HIV药物研发管线图 https://www.gilead.com/science-and-medicine/pipel

[16]2020年02月04日药品批件发布通知 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20200204161501798.html

[17]艾防中心下发《艾滋病病毒暴露后预防技术指南(试用)》 http://ncaids.chinacdc.cn/zxzx/zxdteff/202011/t20201116_222780.htm

[18] 中国抗HIV药物发展现状分析

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200318/content-1096376.html

[19]江苏省药品GMP认证公告(2018年第6号)

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ypgmprzh/ypgmprzhgg/ypgmpshj/20180629000001533.html

[20] 艾可宁价格 

https://www.baiji.com.cn/goods-17525.html

[21] 上海医药集团股份有限公司 2019年年度报告http://www.sphchina.com/attached/files/nianbaoquanwen.pdf

[22] 上海医药集团股份有限公司2020年第三季度报告http://www.sphchina.com/attached/files/announce/601607_2020_3.pdf

[23] 艾迪药业携手韩国新药公司 加速拓展海外抗艾药市场. 证券时报网.

2020.11.23https://data.stcn.com/sjbxw/202011/t20201123_2556992.html

[24] 优艾课堂:我们采访到了河南真实生物科技有限公司CEO杜锦发博士,你们猜他说了什么?

https://zhuanlan.zhihu.com/p/137136039 

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